Семавик^® Некст

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Раствор для п/к введения: бесцветный или почти бесцветный прозрачный раствор.

Фармакологическое действие

Препарат Семавик^® Некст является гибридным лекарственным препаратом.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Семаглутид является аналогом ГПП-1 с 94%-ной гомологией последовательности к человеческому ГПП-1.

Семаглутид действует как агонист рецептора ГПП-1, который избирательно связывается с рецептором ГПП-1, мишенью для нативного ГПП-1, и активирует его. ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления калорий, а рецептор ГПП-1 присутствует в нескольких областях мозга, участвующих в регуляции аппетита.

Исследования на животных показали, что семаглутид действует в головном мозге через рецептор ГПП-1. Семаглутид оказывает прямое воздействие на участки головного мозга, участвующие в гомеостатической регуляции потребления пищи в гипоталамусе и стволе головного мозга.

Семаглутид может влиять на систему гедонистического вознаграждения посредством прямого и косвенного воздействия на области мозга, включая перегородку, таламус и миндалевидное тело.

Клинические исследования показали, что семаглутид снижает потребление энергии, усиливает чувство сытости, насыщения и контроля за приемом пищи, уменьшает чувство голода, а также частоту и интенсивность тяги к еде.

Семаглутид уменьшает предпочтение продуктов с высоким содержанием жира. Семаглутид управляет гомеостатическим и гедонистическим вознаграждениями с помощью исполнительной функции, регулирующей потребление калорий, аппетит, вознаграждение и выбор пищи.

Кроме того, в клинических исследованиях было показано, что семаглутид снижает концентрацию глюкозы в крови глюкозозависимым образом, стимулируя секрецию инсулина и снижая секрецию глюкагона при высокой концентрации глюкозы в крови. Механизм снижения концентрации глюкозы в крови также включает незначительную задержку опорожнения желудка в раннюю постпрандиальную фазу. Во время гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не нарушает секрецию глюкагона.

Рецепторы ГПП-1 также экспрессируются в сердце, сосудистой сети, иммунной системе и почках. В клинических исследованиях семаглутид оказывал благотворное влияние на концентрацию липидов в плазме крови, снижает сАД и уменьшает воспаление. Кроме того, исследования на животных показали, что семаглутид замедляет развитие атеросклероза и оказывает противовоспалительное действие на сердечно-сосудистую систему.

Фармакодинамические эффекты

Аппетит, потребление энергии и выбор продуктов питания. Семаглутид снижает аппетит за счет усиления чувства сытости, одновременно снижая чувство голода и предполагаемое потребление пищи. В исследовании фазы 1 потребление энергии во время приема пищи ad libitum было на 35% ниже при применении семаглутида по сравнению с плацебо после 20 недель введения. Это было подтверждено улучшением контроля за приемом пищи, уменьшением тяги к еде и относительным снижением предпочтения пищи с высоким содержанием жиров. Тяга к еде была дополнительно оценена в исследовании STEP 5 с помощью опросника контроля за питанием (CoEQ). На 104-й неделе предполагаемая разница в лечении как в отношении контроля тяги к еде, так и в отношении контроля тяги к острой пище значительно благоприятствовала семаглутиду, тогда как явного эффекта в отношении контроля тяги к сладкой пище не наблюдалось.

Липидный профиль натощак и после приема пищи. Семаглутид в дозе 1 мг по сравнению с плацебо снижал концентрацию триглицеридов натощак и ЛПОНП на 12 и 21% соответственно. Постпрандиальный уровень триглицеридов и ЛПОНП в ответ на прием пищи с высоким содержанием жиров был снижен более чем на 40%.

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность применения семаглутида для снижения массы тела в сочетании со сниженным потреблением калорий и повышенной физической активностью были оценены в четырех 68-недельных двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3а (STEP 1–4). В общей сложности в эти исследования были включены 4684 взрослых пациента (2652 рандомизированных для применения семаглутида). Кроме того, двухлетняя эффективность и безопасность семаглутида по сравнению с плацебо были оценены в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 3b (STEP 5), включавшем 304 пациента (152 получали семаглутид).

Лечение семаглутидом продемонстрировало клинически значимую и устойчивую потерю массы тела по сравнению с плацебо у пациентов с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) или избыточной массой тела (ИМТ от ≥27 до <30 кг/м²) и по крайней мере одним сопутствующим заболеванием, связанным с массой тела. Кроме того, во всех исследованиях более высокая доля пациентов достигла снижения массы тела на ≥5%, ≥10%, ≥15% и ≥20% при введении семаглутида по сравнению с плацебо. Снижение массы тела происходило независимо от наличия желудочно-кишечных симптомов, таких как тошнота, рвота или диарея. Лечение семаглутидом также показало клинически значимое снижение длины окружности талии, сАД и физического функционирования по сравнению с плацебо.

Эффективность была продемонстрирована независимо от возраста, пола, расы, этнической принадлежности, исходной массы тела, ИМТ, наличия сахарного диабета типа 2 (СД2) и функции почек. Различия в эффективности наблюдались во всех подгруппах. Относительно большая потеря массы тела наблюдалась у женщин и у пациентов без СД2, а также у пациентов с более низкой по сравнению с более высокой исходной массой тела.

Исследование STEP 1: контроль массы тела. В 68-недельном двойном слепом исследовании (STEP 1) 1961 пациент с ожирением (ИМТ≥30 кг/м²) или избыточной массой тела (ИМТ от ≥27 до <30 кг/м²) и по крайней мере одним сопутствующим заболеванием, связанным с повышенным ИМТ, были рандомизированы для применения семаглутида или плацебо. Все пациенты соблюдали низкокалорийную диету и увеличивали физическую активность на протяжении всего исследования. Потеря массы тела начиналась рано и продолжалась на протяжении всего исследования. В конце лечения (68-я неделя) потеря массы тела была клинически значимой по сравнению с плацебо (рисунок 1). Кроме того, более высокая доля пациентов достигла снижения массы тела на ≥5%, ≥10%, ≥15% и ≥20% при введении семаглутида по сравнению с плацебо (таблица 1). Среди пациентов с предиабетом на исходном этапе более высокая доля пациентов имела нормогликемический статус в конце лечения семаглутидом по сравнению с плацебо (84,1% против 47,8%).

Таблица 1

Результаты 68-недельного исследования STEP 1

Рисунок 1. Среднее изменение массы тела в исследовании STEP 1.

После 68-недельного исследования было проведено продление перерыва в лечении на 52 недели, включавшее 327 пациентов, которые завершили основной период исследования на поддерживающей дозе семаглутида или плацебо. В период после прекращения лечения, с 68-й по 120-ю неделю, средняя масса тела увеличилась в обеих группах лечения. Однако у пациентов, получавших семаглутид в течение основного периода исследования, масса тела оставалась на 5,6% ниже исходного уровня по сравнению с 0,1% в группе плацебо.

Исследование STEP 2: контроль массы тела у пациентов с СД2. В 68-недельном двойном слепом исследовании (STEP 2) 1210 пациентов с избыточной массой тела или ожирением (ИМТ ≥27 кг/м²) и СД2 были рандомизированы для введения семаглутида в дозе 2,4 мг, семаглутида в дозе 1 мг один раз в неделю или плацебо. Пациенты, включенные в исследование, имели недостаточно контролируемый сахарный диабет (HbA_1c 7–10%) и получали лечение либо диетой и физическими упражнениями, либо 1–3 пероральными гипогликемическими препаратами. Все пациенты придерживались низкокалорийной диеты и увеличивали физическую активность на протяжении всего исследования.

Лечение семаглутидом в течение 68 недель привело к превосходному и клинически значимому снижению массы тела и уровня HbA_1c по сравнению с плацебо (таблица 2 и рисунок 2).

Таблица 2

Результаты 68-недельного исследования STEP 2

Рисунок 2. Среднее изменение массы тела в исследовании STEP 2.

Исследование STEP 3: контроль массы тела у пациентов с интенсивной поведенческой терапией (ИПТ). В 68-недельном двойном слепом исследовании (STEP 3) 611 пациентов с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) или избыточной массой тела (ИМТ от ≥27 до <30 кг/м²) и по крайней мере одним сопутствующим заболеванием, связанным с массой тела, были рандомизированы на применение семаглутида или плацебо. Во время исследования все пациенты получали ИПТ, состоящую из очень строгой диеты, повышенной физической активности и поведенческого консультирования. Лечение семаглутидом и ИПТ в течение 68 недель привело к клинически значимому снижению массы тела по сравнению с плацебо (таблица 3).

Таблица 3

Результаты 68-недельного исследования STEP 3

Исследование STEP 4: устойчивый контроль массы тела. В 68-недельное двойное слепое исследование (STEP 4) были включены 902 пациента с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) или с избыточной массой тела (ИМТ от ≥27 до <30 кг/м²) и по крайней мере одной сопутствующей патологией, связанной с массой тела. Все пациенты соблюдали низкокалорийную диету и увеличивали физическую активность на протяжении всего исследования. С 0-й по 20-ю неделю (контрольная) все пациенты получали семаглутид. На 20-й неделе (исходный уровень) пациенты, достигшие поддерживающей дозы 2,4 мг, были рандомизированы для продолжения лечения или перехода на плацебо. На 0-й неделе (начало терапии) средняя масса тела пациентов составляла 107,2 кг, а средний ИМТ — 38,4 кг/м². Пациенты, достигшие поддерживающей дозы 2,4 мг на 20-й неделе (исходный уровень) и продолжавшие лечение семаглутидом в течение 48 недель (20–68-я неделя), продолжали терять массу тела и имели превосходное и клинически значимое снижение массы тела по сравнению с теми, кто перешел на плацебо (таблица 4). Масса тела неуклонно увеличивалась с 20-й по 68-ю неделю у пациентов, переходивших на плацебо на 20-й неделе (исходный уровень). Тем не менее, наблюдаемая средняя масса тела была ниже на 68-й неделе, чем в начале терапии (неделя 0) (рисунок 3). У пациентов, получавших семаглутид с 0-й недели (начало лечения) по 68-ю неделю (окончание лечения), среднее изменение массы тела составило −17,4%, при этом потеря массы тела ≥5% была достигнута у 87,8%, ≥10% — у 78,0%, ≥15% — у 62,2% и ≥20% достигнуто у 38,6% этих пациентов.

Таблица 4

Результаты 68-недельного исследования STEP 4 с 20-й по 68-ю неделю

Рисунок 3. Среднее изменение массы тела в исследовании STEP 4.

Исследование STEP 5: двухлетнее исследование. В 104-недельном двойном слепом исследовании (STEP 5) 304 пациента с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) или с избыточной массой тела (ИМТ от ≥27 до <30 кг/м²) и по крайней мере одним сопутствующим заболеванием, связанным с массой тела, были рандомизированы для применения семаглутида или плацебо. Все пациенты соблюдали низкокалорийную диету и увеличивали физическую активность на протяжении всего исследования. Исходно средний ИМТ пациентов составлял 38,5 кг/м², средняя масса тела — 106,0 кг. Лечение семаглутидом в течение 104 недель привело к клинически значимому снижению массы тела по сравнению с плацебо. Средняя масса тела снижалась от исходного уровня до 68-й недели введения семаглутида, после чего достигалось плато. При введении плацебо средняя масса тела снижалась меньше, и плато было достигнуто примерно через 20 недель лечения (таблица 5 и рисунок 4). У пациентов, получавших семаглутид, среднее изменение массы тела составило −15,2%, при этом потеря массы тела ≥5% была достигнута у 74,7%, ≥10% — у 59,2% и ≥15% — у 49,7% этих пациентов. Среди пациентов с предиабетом на исходном этапе 80 и 37% достигли нормогликемического статуса к концу лечения семаглутидом и плацебо соответственно.

Таблица 5

Результаты 104-недельного исследования STEP 5

Рисунок 4. Среднее изменение массы тела в исследовании STEP 5.

Исследование STEP 8: семаглутид в сравнении с лираглутидом. В 68-недельном рандомизированном открытом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (STEP 8) 338 пациентов с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) или избыточной массой тела (ИМТ от ≥27 до <30 кг/м²) и по крайней мере одним сопутствующим заболеванием, связанным с массой тела, были рандомизированы для применения семаглутида один раз в неделю, лираглутида по 3 мг один раз в день или плацебо. Семаглутид 1 раз в неделю и лираглутид в дозе 3 мг были открытыми, но в каждой группе активного лечения проводилось двойное слепое сравнение с плацебо, вводимым с одинаковой частотой дозирования. Все пациенты соблюдали низкокалорийную диету и повышенную физическую активность на протяжении всего исследования. Исходно средний ИМТ пациентов составлял 37,5 кг/м², средняя масса тела 104,5 кг. Лечение семаглутидом один раз в неделю в течение 68 недель привело к значительному и клинически значимому снижению массы тела по сравнению с лираглутидом. Средняя масса тела снизилась с исходного уровня до 68-й недели введения семаглутида. При применении лираглутида средняя масса тела снижалась меньше: 37,4% пациентов, получавших семаглутид, потеряли ≥20% массы тела по сравнению с 7,0%, получавших лираглутид. В таблице 6 приведены результаты подтверждающих конечных точек потери массы тела на ≥10%, ≥15% и ≥20%.

Таблица 6

Результаты 68-недельного исследования STEP 8

Влияние на состав тела. В исследовании STEP 1 (N=140) состав тела измеряли с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА). Результаты оценки ДЭРА показали, что применение семаглутида сопровождалось бóльшим снижением жировой массы, чем мышечной, что привело к улучшению состава тела по сравнению с плацебо через 68 недель. Более того, снижение общей жировой массы сопровождалось уменьшением висцерального жира.

Исследование SELECT: снижение рисков больших сердечно-сосудистых событий у пациентов без СД. В многонациональном, многоцентровом, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SELECT (ClinicalTrials.gov NCT03574597) оценивали эффективность семаглутида в снижении частоты случаев больших сердечно-сосудистых событий (major adverse cardiovascular events — MACE), определяемых как смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт. 17604 пациента с исходным ИМТ 27 кг/м² или выше и установленным сердечно-сосудистым заболеванием были рандомизированы в группы семаглутида (n=8803) или плацебо (n=8801). Cемаглутид в дозе 2,4 мг вводили 1 раз в неделю в качестве дополнения к стандартной терапии в течение периода до 5 лет (среднее наблюдение — 39,8 месяцев).

Исследование достигло своей основной цели, продемонстрировав статистически значимое превосходство в снижении рисков MACE на 20% у пациентов, получавших семаглутид, по сравнению с плацебо. Первое сердечно-сосудистое событие произошло у 569 из 8803 пациентов (6,5%) в группе семаглутида и у 701 из 8801 пациента (8,0%) в группе плацебо.

Расчетное отношение рисков составило 0,80 (0,72; 0,90) (95% ДИ от 0,72 до 0,90; p<0,001). Семаглутид значительно снизил риск первого возникновения большого сердечнососудистого события (MACE) по сравнению с плацебо. В таблице 7 приведены результаты подтверждающих конечных точек исследования. На рисунке 5 приведена кумулятивная функция времени до первого события MACE.

Рисунок 5. Время до первого события MACE в исследовании SELECT.

Таблица 7

Результаты исследования SELECT: первичные и вторичные конечные точки эффективности

Абсорбция

Средняя равновесная концентрация семаглутида после подкожного введения поддерживающей дозы семаглутида составляла приблизительно 75 нмоль/л у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ от ≥27 до <30 кг/м²) или ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) на основании данных исследований фазы 3а, где у 90% пациентов средняя концентрация составляла от 51 нмоль/л до 110 нмоль/л. Равновесное воздействие семаглутида пропорционально увеличивалось при приеме доз от 0,25 до 2,4 мг 1 раз в неделю. Равновесное воздействие было стабильным со временем, по оценкам, до 68-й недели. Аналогичное воздействие было достигнуто при подкожном введении семаглутида в область живота, бедра или предплечья. Абсолютная биодоступность семаглутида составила 89%.

Распределение

Средний объем распределения семаглутида после подкожного введения у пациентов с избыточной массой тела или ожирением составил приблизительно 12,4 л. Семаглутид в значительной степени связывается с альбумином плазмы (>99%).

Биотрансформация

Перед выведением семаглутид интенсивно метаболизируется посредством протеолитического расщепления пептидной основы и последовательного бета-окисления боковой цепи жирных кислот. Фермент нейтральная эндопептидаза (НЭП) был идентифицирован как один из активных метаболических ферментов.

Элиминация

Основными путями выведения семаглутида и его метаболитов являются почки и кишечник. Приблизительно 3% поглощенной дозы выводилось почками в виде интактного семаглутида. Клиренс семаглутида у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ от ≥27 до <30 кг/м²) или ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) составлял приблизительно 0,05 л/ч. При периоде полувыведения приблизительно в 1 неделю семаглутид будет присутствовать в кровотоке в течение приблизительно 7 недель после приема последней дозы 2,4 мг.

Особые группы пациентов

Возраст. Возраст не оказывал влияния на фармакокинетику семаглутида, основываясь на данных исследований фазы 3, включавших пациентов в возрасте 18–86 лет.

Пол, раса и этническая принадлежность. Пол, раса (европеоидная, негроидная или монголоидная) и этническая принадлежность не оказывали влияния на фармакокинетику семаглутида, основываясь на данных исследований фазы 3а.

Масса тела. Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к снижению экспозиции (20%-ная разница в массе тела между пациентами приводит к приблизительно 18%-ной разнице в экспозиции). Недельная доза семаглутида в дозе 2,4 мг обеспечивала адекватную системную экспозицию в диапазоне массы тела от 54,4 до 245,6 кг, оцениваемую по реакции на воздействие в клинических испытаниях.

Почечная недостаточность. Нарушение функции почек не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику семаглутида. Это было показано при однократном введении семаглутида в дозе 0,5 мг у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (легкая, среднетяжелая, тяжелая или пациенты, находящиеся на диализе) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Это также было показано для пациентов с избыточной массой тела (ИМТ от ≥27 до <30 кг/м²) или ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) и почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести на основании данных исследований фазы 3а.

Печеночная недостаточность. Нарушение функции печени не оказало никакого влияния на экспозицию семаглутида. Фармакокинетику семаглутида оценивали у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (легкая, средняя, тяжелая) и сравнивали с пациентами с нормальной функцией печени в исследовании с однократным применением семаглутида в дозе 0,5 мг.

Предиабет и сахарный диабет. Предиабет и сахарный диабет не оказывали какого-либо клинически значимого влияния на экспозицию семаглутида, основываясь на данных исследований фазы 3.

Иммуногенность. Выработка антител к семаглутиду при лечении семаглутидом наблюдалась нечасто (см. «Побочные действия»), и ответная реакция, по-видимому, не влияла на фармакокинетику семаглутида.

Препарат Семавик^® Некст показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет:

• в дополнение к низкокалорийной диете и физической нагрузке для контроля массы тела, включая снижение и поддержание массы тела, у взрослых с исходным ИМТ, равным:

- ≥30 кг/м² (ожирение), или

- ≥27, но <30 кг/м² (повышенная масса тела) при наличии по крайней мере одной сопутствующей патологии, связанной с массой тела, например дисгликемии (предиабет или СД2), артериальной гипертензии, дислипидемии, обструктивного апноэ во сне или сердечно-сосудистых заболеваний;

• при установленном сердечно-сосудистом заболевании и ожирении или избыточной массе тела для снижения риска развития больших сердечно-сосудистых событий.*

*большие сердечно-сосудистые события включают: смерть по причине сердечнососудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.

• гиперчувствительность к семаглутиду или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в т.ч. в семейном;
• множественная эндокринная неоплазия 2-го типа;
• сахарный диабет 1-го типа (СД1);
• диабетический кетоацидоз;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• терминальная стадия почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин);
• хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYНА (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация).

С осторожностью: возраст старше 75 лет; печеночная недостаточность легкой или средней степени тяжести; воспалительное заболевание кишечника; диабетический парез желудка.

Беременность

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Женщины с детородным потенциалом должны применять средства контрацепции при терапии препаратом Семавик^® Некст (см. «Взаимодействие»). Данные по применению семаглутида у беременных женщин ограничены. Противопоказано применять семаглутид во время беременности. В случае наступления беременности или при подготовке к беременности терапию семаглутидом необходимо прекратить. Из-за длительного периода полувыведения терапию семаглутидом необходимо прекратить как минимум за 2 месяца до планируемой беременности (см. «Фармакокинетика»).

Период грудного вскармливания

У лактирующих крыс семаглутид проникал в молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Применение семаглутида в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Влияние семаглутида на фертильность людей неизвестно. Семаглутид не влиял на фертильность самцов крыс. У самок крыс наблюдалось увеличение продолжительности эструса и небольшое уменьшение числа овуляций при дозах, связанных с потерей массы тела матери.

П/к.

Препарат Семавик^® Некст вводят 1 раз в неделю в любое время суток, независимо от приема пищи. Препарат Семавик^® Некст следует вводить подкожно в область живота, бедра или предплечья. Место инъекции необходимо менять. Препарат Семавик^® Некст не следует вводить внутривенно или внутримышечно. День еженедельного введения может быть изменен при необходимости, при условии, что промежуток времени между двумя введениями составляет не менее 3 дней (>72 ч). После выбора нового дня приема следует продолжить введение препарата один раз в неделю. При введении препарата предварительно заполненной шприц-ручкой, шприц-ручку следует плотно прижимать к коже до тех пор, пока полоска не перестанет двигаться. Пациентам следует рекомендовать внимательно ознакомиться с инструкцией по применению шприц-ручки, прилагаемой к листку-вкладышу, перед введением лекарственного средства. Дополнительная информация по применению размещена ниже.

Режим дозирования

Поддерживающая доза препарата Семавик^® Некст 2,4 мг 1 раз в неделю достигается, начиная с дозы 0,25 мг. Чтобы снизить вероятность возникновения желудочно-кишечных симптомов, дозу следует увеличивать в течение 16 недель до поддерживающей дозы 2,4 мг 1 раз в неделю (таблица 8). В случае значительных желудочно-кишечных симптомов следует рассмотреть возможность отсрочки увеличения дозы до тех пор, пока симптомы не уменьшатся. Еженедельные дозы, превышающие 2,4 мг, не рекомендованы.

Таблица 8

График увеличения дозы

Пациенты с СД2

При применении препарата Семавик^® Некст у пациентов с сахарным диабетом 2 типа следует рассмотреть возможность снижения доз одновременно вводимого препарата инсулина или гипогликемических средств, усиливающих секрецию инсулина (таких как препараты сульфонилмочевины), чтобы снизить риск развития гипогликемии (см. «Особые указания»).

Пропущенная доза

В случае пропуска дозы препарат Семавик^® Некст следует ввести как можно быстрее в течение 5 дней с момента запланированного введения дозы. Если продолжительность пропуска составляет более 5 дней, пропущенную дозу не нужно вводить. Следующую дозу препарата Семавик^® Некст следует ввести в обычный запланированный день. В каждом случае пациенты могут возобновить их обычный однократный еженедельный график введения.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Опыт лечения пациентов в возрасте ≥75 лет ограничен, и нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Опыт применения семаглутида у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени ограничен. Препарат Семавик^® Некст не рекомендуется применять пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²), включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. «Особые указания», «Побочные действия» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Опыт применения семаглутида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен. Препарат Семавик^® Некст не рекомендуется применять пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени и должен применяться с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Дети. Безопасность и эффективность семаглутида у детей и подростков с рождения до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Резюме профиля безопасности

В четырех исследованиях фазы 3а 2650 взрослых пациентов применяли семаглутид. Продолжительность исследований составила 68 недель. Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР), о которых сообщалось, были желудочно-кишечные расстройства, включая тошноту, диарею, запор и рвоту.

Табличное резюме НР

Представленные ниже возможные НР на фоне терапии семаглутидом распределены в соответствии системно-органным классом с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Таблица 9

Описание отдельных НР

НР со стороны ЖКТ. В течение 68-недельного периода исследования тошнота наблюдалась у 43,9% пациентов, получавших семаглутид (16,1% в группе плацебо), диарея — у 29,7% (15,9% в группе плацебо) и рвота — у 24,5% (6,3% в группе плацебо). Большинство осложнений были легкой или умеренной степени тяжести и кратковременными. Запор возник у 24,2% пациентов, получавших семаглутид (11,1% в группе плацебо), был легкой или умеренной степени тяжести и продолжался дольше, чем у пациентов в группе плацебо. У пациентов, получавших семаглутид, средняя продолжительность тошноты составила 8 дней, рвоты — 2 дня, диареи — 3 дня и запора — 47 дней. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м²) при лечении семаглутидом могут наблюдаться более выраженные желудочно-кишечные эффекты. Желудочно-кишечные осложнения привели к окончательному прекращению лечения у 4,3% пациентов.

Острый панкреатит. Частота острого панкреатита, о котором сообщалось в клинических испытаниях фазы 3а, составила 0,2% для семаглутида и <0,1% для плацебо соответственно.

Желчнокаменная болезнь/холелитиаз. Желчнокаменная болезнь была зарегистрирована у 1,6% и привела к холециститу у 0,6% пациентов, получавших семаглутид. Желчнокаменная болезнь и холецистит были зарегистрированы у 1,1 и 0,3% пациентов, получавших плацебо, соответственно.

Потеря волос. Сообщалось о выпадении волос у 2,5% пациентов, получавших семаглутид, и у 1,0% пациентов, получавших плацебо. Случаи были в основном легкой степени тяжести, и большинство пациентов выздоравливали при продолжении лечения. О выпадении волос сообщалось чаще у пациентов с большей потерей массы тела (≥20%).

Увеличение частоты сердечных сокращений. В исследованиях фазы 3а у пациентов, получавших семаглутид, наблюдалось среднее увеличение ЧСС на 3 удара в минуту по сравнению с исходным средним значением в 72 удара в минуту. Доля пациентов с учащением пульса по сравнению с исходным уровнем ≥10 ударов в минуту в любой момент времени в течение периода лечения составила 67,0% в группе семаглутида против 50,1% в группе плацебо.

Иммуногенность. Вследствие потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов, у пациентов могут появиться антитела к семаглутиду после терапии семаглутидом. В конце клинических исследований доля пациентов, у которых были обнаружены антитела к семаглутиду в любой момент времени, была низкой (1–2%), и ни у одного пациента не было обнаружено нейтрализующих антител к семаглутиду или антител с нейтрализующим эндогенный ГПП-1 эффектом. Во время лечения высокие концентрации семаглутида могли снизить чувствительность анализов, следовательно, нельзя исключать риск ложноотрицательных результатов. Однако у пациентов с положительным результатом теста на антитела во время и после лечения присутствие антител было временным и не оказывало явного влияния на эффективность и безопасность.

Гипогликемия у пациентов с СД2. В исследовании STEP 2 клинически значимая гипогликемия наблюдалась у 6,2% (0,1 случая на пациенто-год) пациентов, получавших семаглутид, по сравнению с 2,5% (0,03 случая на пациенто-год) пациентов, получавших плацебо. Гипогликемия при применении семаглутида наблюдалась как при одновременном применении с препаратами, производными сульфонилмочевины, так и без них. Один эпизод (0,2% испытуемых, 0,002 события/пациенто-год) был зарегистрирован как тяжелый у пациента, не получавшего препараты, производные сульфонилмочевины. Риск развития гипогликемии повышался при одновременном применении семаглутида с препаратами производными сульфонилмочевины.

Диабетическая ретинопатия у пациентов с СД2. В 2-летнем клиническом исследовании, в котором участвовали пациенты с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском, длительным течением сахарного диабета и неадекватным контролем гликемии, подтвержденные случаи осложнений диабетической ретинопатии развивались у большего количества пациентов, получавших семаглутид (3,0%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,8%). У пациентов с диабетической ретинопатией в анамнезе в начале клинического исследования возрастание абсолютного риска развития осложнений было выше. У пациентов с отсутствием подтвержденной диабетической ретинопатии в анамнезе количество событий было одинаковым при применении семаглутида и плацебо. В исследовании STEP 2 о нарушениях со стороны сетчатки сообщили 6,9% пациентов, получавших семаглутид в дозе 2,4 мг, 6,2% пациентов, получавших семаглутид в дозе 1 мг, и 4,2% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев сообщалось о диабетической ретинопатии (4,0%, 2,7% и 2,7% соответственно) и непролиферативной ретинопатии (0,7%, 0% и 0% соответственно).

Сообщения о подозреваемых НР

Важно сообщать о подозреваемых НР после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза-риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых НР при применении лекарственного препарата через национальные системы сообщения о НР государств — членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.

Тел.: +7 (800) 550-99-03.

E-mail: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

www.roszdravnadzor.gov.ru

Семаглутид задерживает опорожнение желудка и потенциально может влиять на всасывание одновременно принимаемых пероральных лекарственных средств. При применении семаглутида в дозе 2,4 мг клинически значимого влияния на скорость опорожнения желудка не наблюдалось, вероятно, из-за возникновения толерантности. Семаглутид следует применять с осторожностью пациентам, получающим пероральные лекарственные средства, требующие быстрого всасывания в ЖКТ.

Парацетамол

При оценке фармакокинетики парацетамола во время теста стандартизированного приема пищи было выявлено, что семаглутид задерживает опорожнение желудка. При одновременном применении семаглутида в дозе 1 мг AUC_{0–60 мин} и C_max парацетамола снизились на 27 и 23% соответственно. Общая экспозиция парацетамола (AUC_{0–5 ч}) при этом не изменялась. При одновременном применении семаглутида и парацетамола коррекция дозы последнего не требуется.

Пероральные гормональные контрацептивные средства

Не предполагается, что семаглутид снижает эффективность пероральных гормональных контрацептивных средств. При одновременном применении комбинированного перорального гормонального контрацептивного препарата (0,15 мг левоноргестрела + 0,03 мг этинилэстрадиола) и семаглутида последний не оказывал клинически значимого влияния на общую экспозицию левоноргестрела и этинилэстрадиола. Экспозиция этинилэстрадиола не изменилась; наблюдалось увеличение на 20% экспозиции левоноргестрела в равновесном состоянии. C_max не изменилась ни для одного из компонентов.

Аторвастатин

Семаглутид не изменял системную экспозицию аторвастатина после применения однократной дозы аторвастатина (40 мг). C_max аторвастатина снизилась на 38%. Это изменение было расценено как клинически незначимое.

Дигоксин

Семаглутид не изменял системную экспозицию или C_max дигоксина после применения однократной дозы дигоксина (0,5 мг).

Метформин

Семаглутид не изменял системную экспозицию или C_max метформина после применения метформина в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 3,5 дня.

Варфарин и другие производные кумарина

Семаглутид не изменял системную экспозицию или C_max R- и S-изомеров варфарина после применения однократной дозы варфарина (25 мг). На основании определения МНО клинически значимых изменений фармакодинамических эффектов варфарина также не наблюдалось. Однако после начала терапии препаратом Семавик^® Некст у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется частый мониторинг МНО.

Дети

Исследования взаимодействия проведены только у взрослых.

Симптомы

Передозировка семаглутида может быть связана с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут привести к обезвоживанию организма.

Лечение

В случае передозировки следует наблюдать за пациентом на предмет клинических признаков и начать соответствующее поддерживающее лечение.

Дегидратация

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может быть связано с НР со стороны ЖКТ, которые могут вызвать обезвоживание, что в редких случаях может привести к ухудшению функции почек. Пациенты должны быть проинформированы о потенциальном риске обезвоживания в связи с НР со стороны ЖКТ и принимать меры предосторожности, чтобы избежать дегидратации.

Острый панкреатит

При применении агонистов рецепторов ГПП-1 наблюдались случаи развития острого панкреатита.

Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит терапия препаратом Семавик^® Некст должна быть прекращена; в случае подтверждения острого панкреатита терапию семаглутидом возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита, повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита.

Холецистит

Возможен риск развития холецистита, как триггерного состояния, обусловливающего развитие холангита и холестатической желтухи.

Пациенты с СД2

Препарат Семавик^® Некст не следует применять в качестве заменителя инсулина у пациентов с СД2. Препарат Семавик^® Некст не следует применять в комбинации с другими агонистами рецепторов ГПП-1. Исследований с применением семаглутида и других агонистов рецепторов ГПП-1 не проводили. Считается вероятным повышенный риск НР, связанных с передозировкой.

Гипогликемия у пациентов с СД2

Известно, что препараты инсулина и производные сульфонилмочевины могут вызывать гипогликемию. Пациенты, получающие семаглутид в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или инсулина, имеют повышенный риск развития гипогликемии. Риск гипогликемии может быть снижен путем снижения доз препаратов сульфонилмочевины или инсулина в начале лечения агонистами рецепторов ГПП-1. Применение препарата семаглутида у пациентов, получавших препараты инсулина, не оценивалось.

Диабетическая ретинопатия у пациентов с СД2

У пациентов с диабетической ретинопатией, получавших семаглутид, наблюдался повышенный риск развития осложнений диабетической ретинопатии (см. «Побочные действия»). Быстрое улучшение контроля уровня глюкозы было связано с временным ухудшением диабетической ретинопатии, но нельзя исключать и другие механизмы. Такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. Клинического опыта применения семаглутида у пациентов с СД2 с неконтролируемой или потенциально нестабильной диабетической ретинопатией нет. Таким пациентам лечение семаглутидом не рекомендуется.

Риск аспирации или аспирационной пневмонии

При проведении оперативных вмешательств под общей анестезией или глубокой седацией у пациентов, получающих агонисты ГПП-1, возможен риск развития аспирации или аспирационной пневмонии из-за задержки опорожнения желудка и присутствия остаточного желудочного содержимого.

Неизученные популяции

Не рекомендовано применение препарата Семавик^® Некст у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности или ограниченным опытом применения:

- дети и подростки до 18 лет;

- применение других препаратов для снижения массы тела;

- СД1;

- печеночная недостаточность тяжелой степени;

- терминальная стадия почечной недостаточности;

- хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA).

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости лекарственного препарата необходимо записывать серии и срок годности партии введенного препарата.

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 дозу (2,4 мг), то есть, по сути, не содержит натрия.

Несовместимость

В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Препарат Семавик^® Некст не следует использовать, если раствор не выглядит прозрачным и бесцветным.

Шприц-ручку не следует использовать, если она была заморожена.

Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Шприц-ручка предназначена для многократного использования. В ней содержатся несколько доз.

Пациенту следует рекомендовать выбрасывать инъекционную иглу в соответствии с местными требованиями после каждой инъекции и хранить шприц-ручку без прикрепленной инъекционной иглы. Это может предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфекцию, утечку раствора и неточное дозирование. Ручка предназначена только для индивидуального использования одним человеком.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Семаглутид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Однако головокружение может наблюдаться в основном в период увеличения дозы. При возникновении головокружения следует соблюдать осторожность при управлении транспортным средством или работе с механизмами.

Пациенты с СД2. Если семаглутид применяется в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или препаратами инсулина, пациентам следует рекомендовать принимать меры предосторожности, чтобы избежать гипогликемии во время управления транспортными средствами и работы с механизмами (см. «Особые указания»).

Раствор для п/к введения, 0,25/0,5/1,0/1,7/2,4 мг/доза. По 3 мл в бесцветных стеклянных картриджах нейтрального стекла (1 гидролитический класс) с плунжерами резиновыми из бромбутилового каучука, обкатанные колпачками комбинированными из алюминия с дисками резиновыми из бромбутилового каучука.

Картридж устанавливают в пластиковую мультидозовую одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций, позволяющую вносить дозы 0,25/0,5/1,0/1,7/2,4 мг/доза. На корпус каждой шприц-ручки наклеивают этикетку из пленки полипропиленовой.

По 1 предварительно заполненной мультидозовой одноразовой шприц-ручке для многократных инъекций и 1 пачке картонной, содержащей 4 одноразовых иглы, с листком-вкладышем, включающем инструкцию по использованию шприц-ручки, помещают в пачку из картона.

Держатель регистрационного удостоверения: Российская Федерация. ООО «ГЕРОФАРМ». 191119, Санкт-Петербург, ул. Звенигородская, 9.

Тел.: (812) 703-79-75 (многоканальный); факс: (812) 703-79-76.

E-mail: inform@geropharm.ru

Представитель держателя регистрационного удостоверения/претензии потребителей направлять по адресу: Российская Федерация. ООО «ГЕРОФАРМ». 196608, Санкт-Петербург, г. Пушкин, Ячевский пр-д, 4, стр. 1.

Тел.: +7 (812) 703-79-75; факс: +7 (812) 703-79-76.

E-mail: inform@geropharm.ru; farmakonadzor@geropharm.com

По рецепту.